麦考尔（丹泽尔·华盛顿 Denzel Washington 饰）一直以来都过着隐姓埋名离群索居的生活，所有人都以为他已经死了，只有苏珊（梅丽莎·里奥 Melissa Leo 饰）还和他保持着联系。一天，苏珊接到任务，要前往布鲁塞尔调查一位CIA特工自杀的案件，之后就失去了联系，麦考尔凭借这本能察觉到，苏珊已经死了。
为了调查苏珊死亡的真相，麦考尔不惜重出江湖，他和曾经的搭档戴夫（佩德罗·帕斯卡 Pedro Pascal 饰）取得了联系，然后得知苏珊的死亡和他曾经的同行们有着千丝万缕的关联，如今他们
资深特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 饰）的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉•布莱德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知
